运动神经元病病因

运动神经元病的病因至今不明。虽经许多研究，提出过慢病毒感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中毒、营养代谢障碍以及环境等因素致病的假说，但均未被证实。

一、遗传因素。目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因（superoxide dismutase 1，SOD1），其次是FUS和TARDBP，其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三种基因与大部分ALS相关，而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中，两组唯一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小，大约比后者提前10年左右，而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高，因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。

1、SOD1：1993年Rosen等在13个fALS家系中发现了11个SOD1基因的错义突变，SOD1成为人们发现的第一个与ALS发病相关的致病基因，这一发现在ALS发病原因的研究中具有里程碑性的意义。

2、Alsin基因：ALS2基因定位于染色体2q33.2，编码含有1657个氨基酸的蛋白质。ALS2基因的第34外显子突变编码鸟苷三磷酸酶调控的alsin，引起青少年起病、进展缓慢的上运动神经元亚型ALS和遗传性婴儿痉挛性截瘫。

3、TAR DNA结合蛋白基因（TAR DNA-binding protein）：ALS10位于染色体1p36.2，编码基因TARDBP，其蛋白产物包含414个氨基酸，目前已经在该基因中发现与ALS相关的44个突变类型。

4、肉瘤融合基因（FUS/TLS）：TARDBP基因的发现加速了类似基因的筛查，包括已知连锁区域16q11.2的候选基因FUS。

5、VAMP相关蛋白B型基因（VAMP-associated protein type B，VAPB）：ALS8定位于染色体20q13.3，编码基因VAPB，包含99个氨基酸，其蛋白功能涉及内质网和高尔基体之间的物质运输和分泌。

6、血管生成素基因（angiogenin，ANG）：ANG基因定位于染色体14q11.2上，编码包含147个氨基酸的蛋白质，参与血管内皮生长因子的代谢旁路。

7、视神经蛋白基因（optineurin，OPTN）：OPTN基因定位于染色体10p15-p14上，编码含有577个氨基酸的蛋白质，目前已发现5个该基因的突变类型。

8、Ataxin-2（ATXN2）：Ataxin-2基因定位于染色体12q24上，该基因CAG-三核苷酸重复序列扩增至34或更长片段与脊髓小脑共济失调2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）相关。

9、泛素蛋白2基因（ubiquilin 2，UBQLN2）：一个五代人的X-连锁显性遗传的ALS家系被发现与UBQLN2基因突变相关，该突变编码一种类似泛素的蛋白。部分患者还伴有FTD。

10、C9orf72相关ALS：早在1991年，在瑞典一个大家系中发现很多代人罹患ALS或FTD，推测这两种疾病存在一个共同的遗传性病因。

二、环境因素。早在19世纪人们就开始意识到环境因素在ALS的发生和发展中具有重要作用。根据大量流行病学调查，人们发现了许多与ALS发病相关的环境因素，包括重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。但是总体来讲，这些因素之间缺乏联系，而且它们与ALS的发生是否存在必然联系以及它们导致ALS发生的机制也有待进一步证实。

1、农业劳动与农村生活：多项对意大利、苏格兰、瑞典和美国的ALS患者的流行病学观察资料显示，在ALS患者中从事农业生产或者居住在农村的人口所占的比例明显高于从事其他行业的人，这些数据提示从事或者接触农业生产可能与ALS的发病有关。有学者认为这一现象的出现可能与农民经常接触杀虫剂、除草剂、化肥等有关。

2、电击伤：有报道称部分患者在电击伤后数天至数年可以表现出肌肉无力、萎缩、痉挛性截瘫以及锥体束征。并有一些流行病学资料显示ALS患者中曾经发生过电击伤的比例显著高于对照组。对经常暴露于电击伤的职业的研究也显示，这些职业中ALS的患者明显高于对照组。目前对这些现象的机制还不清楚，一般认为与短暂的电流使细胞周围自由基形成增多有关。

3、电离辐射：早期一项针对日本原子弹爆炸的幸存者的研究没有发现ALS的发病与电离辐射相关。但是后来的一项研究显示，在1950-1990之间日本ALS的死亡率与太平洋进行武器试验的辐射尘相关。一项在英国的流行病学调查显示ALS的死亡率与摄取γ射线呈负相关。因此电离辐射与ALS之间的关系十分复杂，而且目前没有一项有说服力的研究可以证明电离辐射与ALS之间存在必然的联系。

4、外伤：多项调查研究显示，ALS患者在发病前骨折或者外伤的发生频率明显高于健康对照组。但是有学者指出，ALS患者由于行动不方便，易受外伤是可以理解的，而且ALS患者由于长期缺乏运动，因此多发骨质疏松，所以简单的认为外伤与ALS发病相关是不科学的，两者之间更为具体的关系有待进一步研究证实。

5、过度运动：人们经常认为过度运动与ALS的发生之间存在潜在联系，但是目前还没有一项关于ALS与过度运动的调查研究。Longstreth指出即使这种联系被证实，过度运动导致ALS发生的机制也是很难研究清楚的。也有学者指出过度运动引起的神经元过度兴奋以及大量钙离子内流等有可能是造成运动神经元损害的危险因素。

6、吸烟：一项涉及109名ALS患者与256名健康对照的研究显示吸烟可以增加ALS的发病风险，但是这一联系是否确实存在，仍需进行更大样本的流行病学调查。

7、工业原料：多项研究显示ALS患者中从事皮革、橡胶生产或者经常接触有机溶剂的比例较高，但是更为科学可信的资料还有待进一步收集整理。

8、重金属：有资料显示在接触焊接工业的人群中，ALS的发病风险较高。有学者认为这与工人经常吸入含有重金属的气体有关。另有多项流行病学资料显示增加ALS发病风险的因素还包括经常暴露于铅、汞、硒、锰、铝等重金属或矿物元素。多项报道显示居住在富含以上矿产的地区或从事相关产业的人较一般人群发生ALS的风险增加。但是目前尚缺乏实验证据证明以上联系确实存在以及联系背后的机制。

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