DMD基因治疗的前景和存在的问题

DMD型肌营养不良基因治疗的前景和存在的问题？DMD型肌营养不良是最常见的肌营养不良类型，目前已经明确致病相关基因和相关蛋白的结构和功能。DMD的致病相关基因是目前发现的人体基因中最大的基因，共有79个外显子组成。最常见的基因突变类型是DMD外显子的缺失（60%-65%）、重复（10%）。另外包括点突变和微小片段插入或缺失。基因的点突变和微小片段插入或缺失引起的DMD患者，不能用常规的79个外显子检测方法能检测到“基因改变”。

DMD发病相关蛋白（Dystrophin）是属于肌纤维膜蛋白，具有稳定肌纤维膜和信息传递功能。当肌纤维缺乏Dystrophin时可发生肌纤维的变性、坏死，导致DMD。

Dystrophin蛋白有4个功能区，

1.氨基端肌动蛋白链接区（N端）

2.棒状区

]3.半胱氨酸富有区

4. 羧基端选择性剪接区（C端）。

各区的功能不相同。研究表明，半胱氨酸富有区对Dystrophin的功能起非常重要作用。

DMD基因的改变引起的表型与Dystrophin表达程度，尤其是功能区的表达有密切相关。既不表达Dystrophin或Dystrophin的重要功能区的缺陷可导致DMD，而Dystrophin表达轻度缺陷或非重要功能区的缺陷可导致BMD。

如何增加Dystrophin的表达，尤其重要功能区的蛋白表达是目前治疗的靶点。

目前开拓的治疗DMD策略

1. 外显子跳跃法（exon slipping）：利用反义核苷酸链跳跃相应的外显子区域，使缺失打乱的阅读框架恢复正常，获得部分含有功能区的Dystrophin，达到治疗的目的的一种治疗策略。该治疗策略的优点：只需要注射生物制剂，不需要任何载体，因此致癌、免疫激活的不良反应少。缺点：不能针对所有的外显子缺失。寡核苷酸仍可能激活免疫系统。效率不高。

2.针对无义突变，跳过终止密码：部分DMD患儿发病与无义突变有关，也就是说突变结果出现异常的终止密码，提前终止Dystrophin的翻译过程。该治疗策略的优点是安全性，而缺点是只针对无义突变患者。用药会出现不良反应。

3.Dystrophin基因导入法：由于DMD基因是人体内最庞大的基因。人们剪切掉大部分（非功能区或非重要功能区）基因片断，只能保留重要功能区的基因，通过载体导入体内。优点;可用于任何类型的基因突变。缺点：病毒的载体有一定的风险。导入的基因表达不稳定。

4.上调代偿蛋白：体内某些蛋白与Dystrophin结构上类似。通过上调这些蛋白的表达，弥补缺失的Dystrophin功能，然而，毕竟是两种不同的蛋白，功能上有很多差异，临床效果并不满意。

总之，DMD的基因治疗方法是有发展前景的治疗策略，但很多有待需要解决的问题，还需要走漫长的路要走。因此，目前人们期待的基因治疗方法还不能应用于临床实际。我们期待不远的将来人们会克服这些种种困难战胜DMD。

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